Roald Hoffmann est né à Zloczow, en Pologne, le 18 juillet 1937. Les premières années de son existence ont été durement marquées parla Deuxième Guerre mondiale. Rescapés des massacres nazis, sa mère et lui quittent en 1946 la Pologne pour la Tchécoslovaquie, et se retrouvent à Bindermiche (près de Linz, en Autriche), dans un camp pour personnes déplacées; ils séjournent encore durant deux ans (de 1947 à 1949) dans deux autres camps en Allemagne, avant de partir s'installer définitivement aux Etats-Unis: l'anglais va être la sixième langue de Hoffmann. Il effectue ses études secondaires à New York.

En 1955, année où il acquiert la nationalité américaine, il entre au Columbia College, et travaille ensuite au National Bureau of Standard de Washington en collaboration avec deux grands chimistes, E. S. Neuman et R. E. Ferguson, obtenant successivement son Bachelor Degree en chimie, son Master Degree en physique (1960), et son doctorat de chimie physique (1962), sous la direction de W. Lipscomb. C'est d'ailleurs pour éclairer les travaux de son maître que Hoffmann a mis au point la méthode de Hückel généralisée, qui a permis de calculer approximativement la structure électronique (sigma et pi) des molécules, et de prévoir raisonnablement les conformations moléculaires. Il est ainsi devenu un grand spécialiste de la chimie théorique.

A partir de 1974, il axe ses travaux sur la chimie des composés organométalliques. Il étudie ainsi les structures des complexes de métaux de transition par la "méthode des fragments moléculaires". Cette méthode transpose en chimie organométallique le concept de substitution de la chimie organique. Chaque édifice est considéré comme formé d'un squelette de base et de fragments substituants dont les caractéristiques se retrouvent presque inchangées dans les divers complexes. Cette analyse a connu un énorme succès. Elle a conduit au concept d'analogie isoglobale, qui permet d'établir le parallélisme entre les problèmes organiques et inorganiques, et d'utiliser les résultats connus dans un domaine pour faire des prédictions de structure et de réactivité dans l'autre.

Pour donner un exemple d'analogie isoglobale, on peut retenir le cas du carbéne et du Fe(CO)4, car leurs orbitales frontière sont de même symétrie, et le nombre d'électrons les occupant est identique.