Les premières informations sur Mantegna remontent à l'époque où il est apprenti dans l'atelier padouan de Francesco Squarcione, dans lequel de nombreux élèves ont appris les rudiments de la technique et l'intérêt envers des éléments décoratifs empruntés à l'Antiquité. En 1488, il s'émancipe de son maître, auquel il était lié par un contrat aux contraintes rigoureuses, et accepte pour la première fois une commande autonome, même s'il la partage avec Nicolò Pizzolo: la décoration de la chapelle de la famille Ovetari, à l'église des Ermites de Padoue. A la suite de la mort de Pizzolo, Andrea achève seul cette oeuvre, qui prévoit des scènes de la Vie de saint Jacques, et l'Assomption sur le mur du fond, fresques qui n'ont survécu qu'en partie aux bombardements de 1944. Au cours de la réalisation de cette chapelle, le peintre exécute d'autres oeuvres, parmi lesquelles le polyptyque de saint Luc. En 1453, Andrea épouse Nicolosie, fille de Jacopo Bellini et soeur de Giovanni Bellini, se liant ainsi étroitement au principal atelier de peinture vénitien de l'époque; au cours de ces mêmes années, il exécute également le Retable de saint Zénon, à la perspective extraordinaire, destiné à la basilique du même nom à Vérone. En 1459, après des pressions réitérées de la part du duc Ludovic Gonzague, Mantegna s'installe à Mantoue, où il occupe la charge prestigieuse de peintre officiel. Chargé des tâches les plus diverses liées au domaine figuratif, il exécute alors certaines des oeuvres fondamentales de sa carrière: en plus des Funérailles de la Vierge et des tableaux actuellement au Musée des Offices, peut-être destinés à la chapelle du duc dans le château, il travaille jusqu'en 1475 aux fresques de la Chambre des Epoux du palais ducal. Au cours de ces années, à l'occasion également de voyages à Florence et à Rome (où il décore en 1489 une chapelle pour le pape Innocent III, aujourd'hui disparue), Mantegna élabore son style en se confrontant au monde classique. En témoigne la série de toiles représentant les Triomphes de César (Palais Royal d'Hampton Court, Londres), considérées déjà au cours de leur longue exécution, comme le plus important chef-d'oeuvre des collections de la cour de Mantoue. Mantegna conserve sa position à la cour avec les nouveaux ducs, François Gonzague et sa femme Isabelle d'Este: en 1496, il peint la Vierge de la Victoire (Paris, Louvre). Pour le cabinet de travail de la duchesse, qui provenait d'une cour raffinée comme celle de Ferrare, Mantegna exécute, en 1497, la toile représentant le Parnasse et, en 1502, le Combat des vices et des vertus (toutes deux actuellement au Louvre). Dans ces oeuvres, Mantegna se confronte désormais à la jeune génération de peintres italiens, devant qui il conserve malgré tout l'autorité du vieux maître, encore célébré comme celui qui a longtemps dicté les règles des rapports avec l'Antiquité classique.